La leucemia mieloide acuta, che colpisce le cellule del sangue e del midollo osseo, è una forma di cancro particolarmente pericolosa, più della metà dei pazienti di età inferiore ai 60 anni muore, questa percentuale sale all’85% per i pazienti sopra i 60 anni.
Il team dell’Università di Ginevra (UNIGE), in Svizzera, e di Inserm, in Francia, hanno identificato un meccanismo precedentemente sconosciuto che potrebbe portare allo sviluppo di nuove terapie. L’attivazione selettiva di AMPK, un enzima chiave nel bilancio energetico delle cellule tumorali, porterebbe, infatti, alla loro morte innescando la risposta allo stress delle cellule. Inoltre, gli scienziati hanno sfruttato con successo questo divario energetico in un modello animale della malattia: una combinazione di due farmaci, uno dei quali è già sul mercato, ha effettivamente mostrato risultati promettenti. Tuttavia, la loro efficacia deve ancora essere confermata sulle cellule staminali leucemiche, che hanno la capacità di sfuggire a molti trattamenti per riavviare la crescita del tumore. La ricerca è stata pubblicata nella rivista Cell Reports.
Jérôme Tamburini (Professore Associato, Dipartimento di Medicina Interna di Specialità e Centro per la Ricerca Traslazionale in Oncoematologia, Facoltà di Medicina dell’UNIGE Dipartimento di Oncologia), sta lavorando sulla tipologia di meccanismi energetici delle cellule tumorali nella leucemia mieloide acuta. È particolarmente interessante per la sua ricerca una via di segnalazione cellulare chiamata AMPK.
Jérôme Tamburini ha detto:
«AMPK è il principale rivelatore del livello di energia delle cellule, questo percorso si attiva quando l’energia è carente e avvia la degradazione di alcuni nutrienti per produrre l’energia necessaria, un processo chiamato catabolismo. Ci siamo chiesti, poiché nessuna cellula può sopravvivere senza energia, preservando le cellule sane, sarebbe possibile manipolare selettivamente questo meccanismo nelle cellule tumorali per causare la loro distruzione?».
Jérôme Tamburini e i suoi colleghi di Inserm a Parigi, hanno partecipato con il laboratorio GlaxoSmithKline (GSK) allo sviluppo di un componente farmacologico, il GSK621, che si è rivelato un ottimo attivatore di AMPK in vitro.
Jérôme Tamburini ha detto:
«Dopo questa prima dimostrazione di principio, abbiamo dovuto decifrare i meccanismi biochimici all’opera per comprenderli nel dettaglio, e in particolare quali vie cellulari attivassero GSK621 nelle cellule leucemiche, il primo passo per sperare di sfruttare questo fenomeno a fini terapeutici».
Efficace combinazione di due farmaci
Il primo passo è stato eseguire un’analisi dell’espressione genica delle cellule tumorali umane, che ha identificato un enzima, PERK, particolarmente attivato in risposta alla presenza di GSK621. È questo un elemento chiave nella risposta allo stress del reticolo endoplasmatico, una struttura intracellulare specializzata nel metabolismo di proteine e lipidi.
Jérôme Tamburini ha detto:
«L’attivazione di AMPK innesca quindi l’attivazione di PERK, seguita da una catena di reazioni che portano all’apoptosi, la morte programmata della cellula. Inoltre, l’attivazione di AMPK da parte di GSK621 sensibilizza le cellule agli effetti di un altro farmaco farmacologico, il Venetoclax, che ora è ampiamente utilizzato per trattare la leucemia mieloide acuta, anche se con efficacia limitata quando usato da solo».
Gli scienziati hanno quindi combinato i due farmaci nei topi portatori di cellule tumorali umane, hanno scoperto che questa combinazione controllava lo sviluppo del tumore in modo molto più efficace rispetto alla monoterapia. Sebbene GSK621 non sia stato progettato per essere un farmaco, altri prodotti sono attualmente in fase di sperimentazione clinica per combattere le malattie metaboliche, che attivano il percorso AMPK.
Jérôme Tamburini ha aggiunto:
«La comprensione del meccanismo coinvolto ha portato alla luce potenziali bersagli terapeutici prima sconosciuti. Ora saremo in grado di esaminare tutti i farmaci noti per avere un effetto su questi percorsi e determinare quali combinazioni sarebbero le più efficaci».
E le cellule staminali leucemiche?
Le cellule staminali leucemiche consistono in una piccola popolazione di cellule all’interno del tumore, possono essere rilevate solo dalla loro capacità di diffondere nuovamente il tumore dopo un trattamento inizialmente riuscito. La principale causa di recidiva è che queste cellule sono sensibili a pochissime delle terapie solitamente utilizzate nella leucemia. Inoltre, mancano ancora prove per determinare l’effetto che l’attivazione massiccia di AMPK avrebbe su di loro. I ricercatori in conclusione hanno detto:
«Prima di testare le combinazioni di farmaci che prendono di mira questo meccanismo AMPK/PERK negli esseri umani, dobbiamo determinare il loro effetto sulle cellule staminali leucemiche».
