David Sinclair professore di genetica e condirettore del Centro Paul F. Glenn per la ricerca sulla biologia dell’invecchiamento presso Harvard Medical School, insieme ai suoi colleghi dopo 13 anni hanno trovato risposta alla domanda su che cosa determini l’invecchiamento. Lo studio pubblicato nella rivista Cell, ha descritto un innovativo orologio dell’invecchiamento che può accelerare o invertire l’invecchiamento delle cellule.
Gli scienziati che studiano l’invecchiamento hanno discusso su cosa determini il processo di senescenza nelle cellule, concentrandosi principalmente sulle mutazioni del DNA che, con il tempo, possono alterare le normali operazioni di una cellula e innescare il processo di morte cellulare, ma questa teoria, non era supportata dal fatto che le cellule delle persone anziane, spesso non erano piene di mutazioni, e che gli animali o le persone che ospitano un carico maggiore di cellule mutate, non sembrano invecchiare prematuramente.
David Sinclair si è concentrato su un’altra parte del genoma, chiamata epigenoma, poiché tutte le cellule hanno la stessa impronta del DNA, l’epigenoma fa sì che le cellule della pelle si trasformino in cellule della pelle e le cellule del cervello in cellule del cervello. Lo fa fornendo istruzioni diverse alle varie cellule su quali geni attivare e quali mantenere silenti.
L’epigenetica è simile alle istruzioni che i sarti ricavano dai modelli per creare camicie, pantaloni o giacche. Il tessuto di partenza è lo stesso, ma il modello determina la forma e la funzione del capo d’abbigliamento finale. Le istruzioni epigenetiche nelle cellule, in un processo chiamato differenziazione, portano a cellule con strutture fisiche e funzioni diverse.
David Sinclair e il suo team nel loro studio riferiscono che non solo possono invecchiare i topi in modo accelerato, ma possono anche invertire gli effetti dell’invecchiamento e ripristinare alcuni dei segni biologici della giovinezza degli animali: questa reversibilità dimostra che i fattori principali dell’invecchiamento non sono le mutazioni del DNA, ma gli errori nelle istruzioni epigenetiche, che in qualche modo vanno a rotoli.
David Sinclair in quella che chiama la “Teoria dell’Informazione dell’Invecchiamento”, propone da tempo che l’invecchiamento sia il risultato della perdita di istruzioni critiche di cui le cellule hanno bisogno per continuare a funzionare. Ha affermato:
«Alla base dell’invecchiamento c’è l’informazione che si perde nelle cellule, non solo l’accumulo di danni, si tratta di un cambiamento di paradigma nel modo di pensare all’invecchiamento. I nostri ultimi risultati sembrano sostenere questa teoria. È simile al modo in cui i programmi software funzionano con l’hardware, ma a volte si corrompono e devono essere riavviati. Se la causa dell’invecchiamento fosse perché una cellula si è riempita di mutazioni, allora l’inversione dell’età non sarebbe possibile, ma dimostrando che possiamo invertire il processo di invecchiamento, ciò evidenzia che il sistema è intatto, che esiste una copia di backup e che il software deve essere riavviato».
David Sinclair insieme al suo team hanno sviluppato nei topi un modo per innescare le cellule per riavviare la “copia di backup” delle istruzioni epigenetiche, cancellando essenzialmente i segnali corrotti che mettono le cellule sulla strada dell’invecchiamento. Hanno imitato gli effetti dell’invecchiamento sull’epigenoma introducendo rotture nel DNA di topi giovani, una volta “invecchiati” in questo modo, nel giro di poche settimane i topi hanno iniziato a mostrare i segni dell’età avanzata, tra cui una pelliccia grigia, un peso corporeo inferiore nonostante una dieta inalterata, una riduzione dell’attività e una maggiore fragilità.
I ricercatori hanno sottolineato che i cambiamenti epigenetici al di fuori del laboratorio possono essere determinati da una serie di fattori, tra cui il fumo, l’esposizione all’inquinamento e alle sostanze chimiche.
Il riavvio è avvenuto sotto forma di una terapia genica che coinvolge tre geni che istruiscono le cellule a riprogrammarsi. Le istruzioni nel caso dei topi, hanno guidato le cellule a riavviare i cambiamenti epigenetici che definivano la loro identità come, ad esempio, cellule renali e cutanee, due tipi di cellule che sono inclini agli effetti dell’invecchiamento, questi geni provenivano dai cosiddetti fattori delle cellule staminali di Yamanaka, un insieme di quattro geni che lo scienziato giapponese Shinya Yamanaka (premio Nobel per la medicina nel 2012), ha scoperto nel 2006, in grado di riportare indietro l’orologio delle cellule adulte allo stato di cellule staminali embrionali, in modo che possano ricominciare il loro sviluppo, o processo di differenziazione.
David Sinclair non voleva cancellare completamente la storia epigenetica delle cellule, ma solo riavviarla in modo da resettare le istruzioni epigenetiche. L’uso di tre dei quattro fattori ha riportato indietro l’orologio di circa il 57%, abbastanza da rendere i topi nuovamente giovani.
David Sinclair ha affermato:
«Non stiamo creando cellule staminali, ma riportando indietro l’orologio in modo che possano riacquistare la loro identità. Sono rimasto davvero sorpreso da come funziona universalmente, non abbiamo ancora trovato un tipo di cellula che non possa invecchiare in avanti e indietro».
Ringiovanire le cellule nei topi è una possibilità, ma il processo funzionerà anche negli esseri umani? È questo il prossimo passo di David Sinclair, il suo team sta già testando il sistema in primati non umani.
I ricercatori stanno collegando un interruttore biologico che consentirebbe loro di accendere e spegnere l’orologio, legando l’attivazione dei geni di riprogrammazione a un antibiotico, la Doxiciclina. Somministrandola agli animali, si inizierebbe a invertire l’orologio, mentre interrompendo il farmaco si arresterebbe il processo.
David Sinclair attualmente sta testando il sistema in laboratorio con neuroni umani, pelle e cellule di fibroblasti, che contribuiscono al tessuto connettivo.
David Sinclair nel 2020 ha riferito che nei topi il processo ha ripristinato la vista negli animali anziani, i risultati attuali dimostrano che il sistema può essere applicato non solo a un tessuto o a un organo, ma all’intero animale. Ha previsto che le malattie dell’occhio, poiché la terapia genica può essere iniettata direttamente nell’area oculare, saranno la prima condizione utilizzata nelle persone per testare l’inversione dell’invecchiamento.
David Sinclair ha affermato:
«Pensiamo che i processi alla base dell’invecchiamento e delle malattie ad esso correlate siano irreversibili, nel caso dell’occhio, c’è l’idea errata che sia necessario far ricrescere nuovi nervi, ma in alcuni casi le cellule esistenti non funzionano, quindi se le si riavvia, sono a posto. È un nuovo modo di pensare alla medicina».
Lo studio potrebbe significare che una serie di malattie – tra cui patologie croniche come le malattie cardiache e persino disturbi neurodegenerativi come l’Alzheimer – potrebbero essere trattate in gran parte invertendo il processo di invecchiamento che le determina. Il processo anche prima che ciò accada, potrebbe rappresentare un nuovo importante strumento per i ricercatori che studiano queste malattie.
Gli scienziati nella maggior parte dei casi si affidano ad animali o tessuti giovani per modellare le malattie dell’invecchiamento, il che non sempre riproduce fedelmente la condizione dell’invecchiamento.
David Sinclair ha spiegato:
«Il nuovo sistema fa invecchiare rapidamente i topi, così possiamo, ad esempio, produrre tessuto cerebrale umano equivalente a quello che si troverebbe in un 70enne, in questo modo, applicato nel modello murino permetterebbe di studiare il morbo di Alzheimer».
Le implicazioni della possibilità di invecchiare e ringiovanire tessuti, organi o addirittura interi animali o persone, sono sconvolgenti. David Sinclair più volte ha ringiovanito i nervi dell’occhio, ciò solleva la questione più esistenziale per i bioeticisti e la società di considerare che cosa significherebbe riavvolgere continuamente l’orologio dell’invecchiamento.
L’attuale studio è solo il primo passo per ridefinire il significato di invecchiamento, David Sinclair è il primo a riconoscere che solleva più domande che risposte, in conclusione ha detto:
«Non capiamo come funzioni davvero il ringiovanimento, ma sappiamo che funziona, possiamo usarla per ringiovanire parti del corpo e, si spera, per creare farmaci che saranno rivoluzionari. Ora, quando vedo una persona anziana, non la vedo come vecchia, ma come una persona il cui sistema ha bisogno di essere riavviato. Il ringiovanimento non è più un modo di dire se è possibile, ma di quando sarà possibile».
