Per sviluppare un farmaco di successo ci vogliono da 10 a 15 anni e circa 1 miliardo di dollari, nonostante questi significativi investimenti in tempo e denaro, il 90% dei candidati farmaci negli studi clinici fallisce, sia perché non trattano adeguatamente la condizione che dovrebbero trattare, sia perché gli effetti collaterali sono troppo forti, molti candidati farmaci non passano mai alla fase di approvazione.
Duxin Sun scienziato, professore di scienze farmaceutiche, Università del Michigan, lavora nello sviluppo di farmaci ha detto:
«Sono stato frustrato da questo alto tasso di fallimento. Il mio laboratorio negli ultimi 20 anni, ha studiato metodi per migliorare questo processo. Crediamo che iniziare dalle primissime fasi di sviluppo e cambiare il modo in cui i ricercatori selezionano i potenziali candidati farmaci, potrebbe portare a migliori tassi di successo e, in definitiva, a farmaci migliori».
Ecco come funziona lo sviluppo dei farmaci
Lo sviluppo dei farmaci negli ultimi decenni ha seguito quello che viene chiamato un processo classico. I ricercatori iniziano con il trovare un bersaglio molecolare che causa la malattia, per esempio, una proteina iperprodotta che, se bloccata, potrebbe aiutare a fermare la crescita delle cellule tumorali, quindi esaminano una libreria di composti chimici per trovare potenziali candidati al farmaco che agiscono su quel bersaglio. I ricercatori dopo aver individuato un composto promettente, lo ottimizzano in laboratorio.
L’ottimizzazione dei farmaci si concentra principalmente su due aspetti di un candidato farmaco:
– in primo luogo, deve essere in grado di bloccare fortemente il suo bersaglio molecolare senza influenzare quelli irrilevanti. I ricercatori per ottimizzare la potenza e la specificità, si concentrano sulla sua relazione struttura-attività, o come la struttura chimica del composto determina la sua attività nel corpo;
– in secondo luogo, deve essere “simile a un farmaco”, cioè in grado di essere assorbito e trasportato attraverso il sangue per agire sul suo bersaglio previsto negli organi interessati.
Il candidato farmaco dopo aver dimostrato di soddisfare i parametri di ottimizzazione del ricercatore, passa ai test di efficacia e sicurezza, prima negli animali, poi negli studi clinici con le persone.
Perché il 90% dello sviluppo clinico dei farmaci fallisce?
Solo 1 candidato farmaco su 10 supera con successo i test clinici e l’approvazione normativa, un’analisi del 2016 ha identificato quattro possibili ragioni per questo basso tasso di successo. I ricercatori hanno scoperto che tra il 40% e il 50% dei fallimenti sono dovuti a una mancanza di efficacia clinica, significa che il farmaco non è stato in grado di produrre l’effetto desiderato nelle persone. Circa il 30% era dovuto a tossicità o effetti collaterali ingestibili, e il 10%-15% era dovuto a cattive proprietà farmacocinetiche, o a quanto bene un farmaco viene assorbito ed espulso dal corpo. Infine, il 10% dei fallimenti è stato attribuito alla mancanza di interesse commerciale e alla scarsa pianificazione strategica.
L’alto tasso di fallimento solleva la questione se ci siano altri aspetti dello sviluppo dei farmaci che vengono trascurati, da una parte è difficile confermare veramente se un bersaglio molecolare scelto sia il miglior marcatore per lo screening dei farmaci; dall’altra parte è possibile che l’attuale processo di ottimizzazione dei farmaci non abbia portato ai migliori candidati da selezionare per ulteriori test.
I candidati al farmaco che raggiungono gli studi clinici devono assicurare un delicato equilibrio nel dare abbastanza farmaco in modo che abbia l’effetto desiderato sul corpo senza causare danni. Ottimizzare la capacità di un farmaco di individuare e agire con forza sul suo obiettivo è chiaramente importante per quanto bene sia in grado di raggiungere questo equilibrio.
Duxin Sun ha detto:
«Insieme al mio team di ricerca crediamo che questo aspetto della prestazione del farmaco sia stato troppo enfatizzato. Ottimizzare la capacità di un farmaco di raggiungere parti del corpo malate in livelli adeguati evitando parti del corpo sane – la sua esposizione e selettività dei tessuti – è altrettanto importante. Gli scienziati, per esempio, possono passare molti anni a cercare di ottimizzare la potenza e la specificità dei candidati farmaci in modo che colpiscano i loro obiettivi a concentrazioni molto basse, ma questo potrebbe essere a scapito di assicurare che una quantità sufficiente di farmaco raggiunga le parti giuste del corpo e non causi danni ai tessuti sani. Il mio team di ricerca ed io crediamo che questo processo di ottimizzazione dei farmaci sbilanciati possa distorcere la selezione dei candidati farmaci e influenzare il loro rendimento finale negli studi clinici».
Migliorare il processo di sviluppo dei farmaci
Gli scienziati negli ultimi decenni hanno sviluppato e implementato molti strumenti di successo e strategie di miglioramento per ogni fase del processo di sviluppo dei farmaci, questi includono lo screening ad alta produttività, utilizza i robot per automatizzare milioni di test in laboratorio, accelerando il processo di identificazione dei potenziali candidati; la progettazione di farmaci basata sull’intelligenza artificiale; nuovi metodi per prevedere e testare la tossicità; e una selezione più precisa dei pazienti negli studi clinici. Nonostante queste strategie, tuttavia, il tasso di successo non è ancora cambiato di molto.
Duxin Sun ha aggiunto:
«Crediamo che l’esplorazione di nuove strategie che si concentrino sulle prime fasi dello sviluppo dei farmaci, quando i ricercatori stanno selezionando i potenziali composti, possa aiutare ad aumentare il successo, questo potrebbe essere fatto con una nuova tecnologia, come lo strumento di editing genico CRISPR, che può confermare più rigorosamente il corretto bersaglio molecolare che causa la malattia e se un farmaco lo sta effettivamente prendendo di mira. E potrebbe anche essere fatto attraverso un nuovo sistema denominato Struttura‒esposizione tissutale/relazione di selettività (STAR) che io e il mio team di ricerca abbiamo ideato per aiutare i ricercatori a meglio bilanciare i molti fattori che rendono un farmaco ottimale. Il nostro sistema STAR pubblicato nella rivista Science Direct dà all’esposizione dei tessuti trascurati e all’aspetto della selettività di un farmaco la stessa importanza della sua potenza e specificità. Ciò significa che la capacità di un farmaco di raggiungere parti del corpo malate a livelli adeguati sarà ottimizzata tanto quanto la precisione con cui è in grado di influenzare il suo bersaglio, per fare questo, insieme al dosaggio raccomandato, il sistema raggruppa i farmaci in quattro classi basate su questi due aspetti. Classi diverse richiedono diverse strategie di ottimizzazione prima che un farmaco passi a ulteriori test».
Il team di ricercatori ha detto che un candidato farmaco di classe I, per esempio, avrebbe un’alta potenza/specificità così come un’alta esposizione/selettività dei tessuti. Ciò significa che avrebbe bisogno solo di una bassa dose per massimizzare la sua efficacia e sicurezza e sarebbe il candidato più desiderabile per andare avanti. Un candidato farmaco di classe IV, d’altra parte, avrebbe una bassa potenza/specificità così come una bassa esposizione/selettività dei tessuti, significa che probabilmente ha un’efficacia inadeguata e un’alta tossicità, quindi ulteriori test dovrebbero essere interrotti.
I candidati farmaci di classe II hanno alta specificità/potenza e bassa esposizione/selettività dei tessuti, che richiederebbero una dose elevata per ottenere un’adeguata efficacia ma potrebbero avere una tossicità ingestibile, questi candidati richiederebbero una valutazione più cauta prima di andare avanti.
Infine, i candidati farmaci di classe III hanno una specificità/potenza relativamente bassa ma un’alta esposizione/selettività dei tessuti, che possono richiedere una dose medio-bassa per ottenere un’efficacia adeguata con una tossicità gestibile, questi candidati possono avere un alto tasso di successo clinico ma sono spesso trascurati.
Aspettative realistiche per lo sviluppo dei farmaci
Avere un candidato farmaco che raggiunge la fase di sperimentazione clinica è un grande affare per qualsiasi azienda farmaceutica o istituzione accademica che sviluppa nuovi farmaci. È deludente quando gli anni di sforzi e risorse spesi per spingere un candidato farmaco ai pazienti portano così spesso al fallimento.
Duxin Sun in conclusione ha detto:
«Perfezionare il processo di ottimizzazione e selezione dei farmaci può migliorare significativamente il successo di un dato candidato, anche se la natura dello sviluppo dei farmaci potrebbe non rendere facilmente raggiungibile un tasso di successo del 90%, crediamo che anche miglioramenti moderati possano ridurre significativamente il costo e il tempo necessario per trovare una cura per molte malattie umane».
