Prakash Ramachandran consulente epatologo dell’Università di Edimburgo, ricercatore clinico senior nel programma del Consiglio di ricerca medica (MRC), ente responsabile del coordinamento e del finanziamento della ricerca medica nel Regno Unito (supporta professionisti di talento dal punto di vista medico e altri professionisti clinicamente qualificati, con un track record efficace di ricerca indipendente competitiva a livello internazionale, per effettuare la transizione alla leadership della ricerca), in questo suo articolo spiega la posizione primaria raggiunta dalla Scozia nella ricerca per sconfiggere le malattie del fegato.
Il peso delle malattie del fegato e le sfide nello sviluppo di trattamenti efficaci per le malattie del fegato
Le malattie del fegato sono un enorme problema sanitario globale, colpiscono circa 1,5 miliardi di persone e provocano oltre due milioni di morti ogni anno, questo tasso è in aumento, guidato dalle malattie del fegato legate all’alcol e dall’enorme aumento della steatosi epatica non alcolica (NAFLD) associata all’obesità e al diabete.
Il danno cronico al fegato, indipendentemente dalla causa, provoca la formazione di tessuto cicatriziale, o fibrosi, spesso porta e accelera complicazioni come insufficienza epatica o cancro al fegato.
Le cicatrici poiché sono un fattore così importante nella progressione della malattia epatica, sono oggetto di molti studi concentrati sullo sviluppo di nuovi trattamenti per cercare di ridurre la quantità di fibrosi nel fegato, considerando che molti farmaci sono stati testati sui pazienti, ma nessun trattamento ha avuto successo. Ciò è in parte dovuto alla complessità e alla durata della malattia, con diversi fattori che regolano la fibrosi nell’arco di molti anni o addirittura decenni.
Il campo di ricerca storicamente ha fatto molto affidamento anche su modelli di malattia per comprendere la biologia, che spesso non replicano la complessità della fisiologia umana. È stato evidenziato che negli ultimi anni, gli enormi progressi nelle tecnologie biomediche e negli approcci di analisi dei dati a disposizione di medici e ricercatori, stanno rendendo possibile studiare i campioni dei pazienti con una profondità e una risoluzione senza precedenti, fornendo nuove informazioni sulla patofisiologia delle malattie epatiche, questi tipi di dati costituiranno la base per una nuova quota di obiettivi terapeutici nei prossimi anni.
La posizione unica della Scozia per la ricerca sulle malattie del fegato
Attualmente (spiega Prakash Ramachandran) disponiamo di una confluenza di fattori – capacità di dati, competenze cliniche e accademiche e la tecnologia – che ci pongono in pole position per tradurre la nostra eccellente ricerca sulle malattie del fegato e per sviluppare i nuovi trattamenti innovativi di cui abbiamo bisogno.
In primo luogo, abbiamo un accesso senza precedenti ai campioni umani mentre, spesso, i ricercatori hanno accesso solo a campioni animali. Nell’ambito di uno studio che sto conducendo, chiamato Analisi delle cellule epatiche (LiCA), abbiamo il permesso di prelevare un elemento della biopsia epatica di un paziente e campioni di sangue extra e di usarli per creare un profilo ad alta risoluzione dei cambiamenti nelle cellule, nei geni e proteine in diversi tipi di malattie epatiche e in diversi stadi di progressione della malattia. Possiamo anche collegare queste modifiche ai metadati clinici. Inoltre, abbiamo accesso ai campioni bioptici archiviati e ai relativi metadati clinici, ciò è estremamente importante, a differenza dei sistemi sanitari di altri paesi. Il Servizio sanitario nazionale scozzese è un unico fornitore, quindi conserva i dati di tutti i suoi enti sanitari: biopsie ed esiti. Ciò significa che possiamo individuare quali percorsi nel fegato sono associati a diversi esiti clinici in un modo in cui altri non possono.
La Scozia sta anche guidando la condivisione etica dei dati sanitari, con iniziative come DataLoch e i Data-Driven Innovation Hub attraverso il City Deal della regione sudorientale e i data commons SteatoSITE. Insieme a colleghi come il professor Jonathan Fallowfield abbiamo utilizzato quest’ultimo, ad esempio, per identificare gruppi di geni nel fegato che possono predire la progressione della steatosi epatica non alcolica (NAFLD) e il futuro sviluppo di complicanze della malattia epatica.
Il terzo fattore è la nostra capacità di profilazione, all’Università di Edimburgo abbiamo una significativa esperienza in tecnologie come il sequenziamento del RNA a cellula singola o a nucleo singolo per studiare le cicatrici epatiche in alta definizione. La nostra precedente ricerca su pazienti con fibrosi avanzata ha scoperto sottotipi di tre cellule chiave: globuli bianchi chiamati macrofagi, cellule endoteliali – che rivestono i vasi sanguigni – e cellule che formano cicatrici note come miofibroblasti. Ora possiamo studiare queste e altre cellule nell’intero spettro delle malattie.
Abbiamo anche accesso alle migliori tecnologie spaziali del mondo. Utilizzando il sistema di fusione Akoya PhenoCycler e, tra non molto, l’imager molecolare spaziale Nanostring CosMx, possiamo studiare centinaia di marcatori su un singolo campione di fegato. L’applicazione di questi metodi ai campioni bioptici dei nostri pazienti, nei prossimi anni trasformerà la nostra comprensione della fibrosi epatica.
Disponiamo di una rete consolidata di epatologi di supporto alla ricerca in Scozia che contribuiscono alla ricerca clinica. Gli studi di scoperta possono essere rapidamente scalati e condotti in più centri. Il Bioquartiere di Edimburgo, progettato per riunire medici, ricercatori e pazienti in un unico luogo, è uno di questi centri.
Abbiamo anche una solida esperienza in spin-out correlati, come Resolution Therapeutics, che sviluppa terapie cellulari con macrofagi; Stimuliver, che utilizza cellule staminali pluripotenti, o il dispositivo biomedico SensiBile in grado di valutare la qualità del fegato del donatore. I nostri accademici di Edimburgo sono abilmente supportati dal nostro servizio di commercializzazione, Edinburgh Innovations, che rafforza la nostra capacità di lavorare con l’industria e tradurre la ricerca in soluzioni reali.
Infine, e questo non è nulla di positivo, la Scozia ha un elevato carico di malattie. Purtroppo, abbiamo uno dei più alti tassi di malattie del fegato in Europa, con un’incidenza in aumento, che, sebbene non sia un punto di forza per il nostro Paese, aumenta l’impulso per la prevenzione e il trattamento delle malattie del fegato e della fibrosi.
La strada per trasformare il trattamento delle malattie del fegato
Nel trattamento del cancro si stanno facendo progressi attraverso l’uso di tecnologie “omiche”, che misurano un gran numero di geni o proteine per orientare un approccio più stratificato alla malattia. Speriamo anche per le malattie del fegato, di essere in grado di utilizzare geni e proteine presenti nel fegato o nel sangue dei pazienti, per identificare quali pazienti necessitano di cure, e quali opzioni terapeutiche potrebbero funzionare meglio per ridurre la fibrosi e impedire loro di sviluppare complicanze.
La sfida rimane l’eterogeneità e la durata della malattia, poiché più pazienti possono richiedere differenti combinazioni di trattamenti, spesso possono essere necessari più anni, prima che venga identificato un effetto benefico, rendendo necessari studi clinici che incorporino numeri enormi per un lungo periodo.
La Scozia dispone del quadro normativo, della collaborazione con il servizio sanitario nazionale, di una solida infrastruttura di ricerca, di sostegno finanziario e di reti di collaborazione per condurre tali studi.
Prakash Ramachandran in conclusione del suo articolo ha affermato:
«C’è molto lavoro da fare, ma credo che qui, sulle orme dei pionieri della medicina come Alexander Fleming e Joseph Lister, siamo in una posizione unica per trasformare il trattamento delle malattie del fegato e della fibrosi e migliorare i risultati dei pazienti su scala globale».
