In realtà, quanti anni hai? Sembra una domanda semplice. Si basa su quando si è nati. Eppure tutti conosciamo persone che sembrano molto più giovani della loro età cronologica. Hanno pelle e capelli radiosi. Sembrano più vivaci di quanto la loro età possa far pensare. Gli studi hanno ripetutamente dimostrato che le cellule, i tessuti e le persone hanno una “età biologica” che può o no corrispondere all’età anagrafica.
Gli scienziati della longevità hanno preso nota, quando analizzano i fattori che ci fanno invecchiare, emerge un parametro principale: l’orologio dell’invecchiamento biologico, una misura che riflette l’età del corpo a prescindere dagli anni trascorsi sulla Terra. I nostri genomi quando invecchiamo, aggiungono frammenti di sostanze chimiche che alterano l’espressione dei loro geni, questi marcatori, chiamati modifiche epigenetiche, normalmente si attaccano e si tolgono come il velcro, ma con l’età, alcune parti del genoma aggiungono molti più pezzi, che essenzialmente lavorano per spegnere i geni. Le nostre cellule in altre parole, hanno un’età epigenetica (EpiAge), ma che cosa significa questo orologio per la longevità?
Incontro con l’orologiaio
Il dottor Steve Horvath aveva in mente di prolungare la durata della vita fin dall’adolescenza. Biomatematico, ha deciso di utilizzare la modellazione computazionale e l’intelligenza artificiale per “capire come estendere la vita”, ma per trovare la chiave, aveva bisogno di un obiettivo. L’idea di Steve Horvath è nata dall’epigenetica, il potente modo in cui il nostro corpo controlla l’espressione del DNA senza alterare i filamenti del DNA stesso. L’epigenetica è una danza estremamente fluida, con molteplici componenti chimici che si agganciano o si staccano dai filamenti di DNA. La danza epigenetica cambia con l’età, anche se alcuni cambiamenti sembrano coerenti nel tempo. Ciò ha portato Steve Horvath a chiedersi: possiamo usare questi marcatori epigenetici per misurare l’età di una cellula? A quanto pare, la risposta è sì.
Steve Horvath dopo aver raccolto e analizzato oltre 13.000 campioni umani, ha trovato un eccezionale metro di misura per l’invecchiamento. La chiave è stata un tipo di modifica epigenetica chiamata metilazione, che tende a depositarsi in punti del DNA denominati isole CpG.
Il team di Steve Horvath ha sviluppato un algoritmo per l’età biologica – un orologio biologico cellulare – che ha entusiasmato i ricercatori sulla longevità per la sua precisione in tutto il corpo. EpiAge piuttosto che un caso isolato, sembra funzionare per più organi e tessuti, facendo potenzialmente luce su come avviene l’invecchiamento.
Steve Horvath in quel periodo aveva detto:
«Volevo sviluppare un metodo che funzionasse in molti o nella maggior parte dei tessuti. Era un progetto molto rischioso».
L’errore mediano dell’orologio era di appena 3,6 anni, significa che era in grado di misurare l’età di una persona entro 43 mesi. È ancora più impressionante il fatto dell’orologio, ha utilizzato un semplice modello statistico, che ha preso in considerazione un certo tipo di modifica epigenetica – la metilazione del DNA – in soli due siti target del DNA. È bastato un campione di saliva.
Steve Horvath con un ulteriore lavoro, ha trovato ancora più modelli che riflettevano l’età di alcuni tipi di cellule, come i neuroni e le cellule del sangue.
Kevin Bryant di Zymo Research, un’azienda di biotecnologie di Irvine, California, ha dichiarato: «Il test era “incredibilmente buono».
I ricercatori hanno affermato:
«La discrepanza tra l’età epigenetica, stimata da questi orologi, e l’età cronologica viene definita accelerazione EpiAge. Gli studi epidemiologici hanno collegato l’accelerazione dell’EpiAge a un’ampia varietà di patologie, stati di salute, stili di vita, stati mentali e fattori ambientali, indicando che gli orologi epigenetici agiscono su processi biologici critici che sono coinvolti nell’invecchiamento».
Tuttavia, è rimasta una domanda lampante: che cosa misura esattamente l’orologio EpiAge?
I segni distintivi della ruota dell’invecchiamento
I telomeri, il cappuccio protettivo dei geni, si sciupano. Le proteine iniziano a comportarsi in modo strano, talvolta formando grumi che intasano il sistema di smaltimento dei rifiuti della cellula, portando potenzialmente all‘Alzheimer e ad altri disturbi neurodegenerativi. La fabbrica di energia della cellula, i mitocondri, si spegne e funziona male. Le cellule non riescono più a percepire le sostanze nutritive in circolazione. Ancor peggio, alcune cellule si arrendono completamente e si trasformano in “cellule zombie” senescenti: non muoiono, ma non svolgono le normali funzioni, emettendo invece sostanze chimiche tossiche per il sistema immunitario. E quando misuriamo l’età, non sappiamo come gli orologi dell’invecchiamento corrispondano a questi segni distintivi. È questo in parte il motivo per cui esistono diversi orologi dell’invecchiamento, EpiAge è uno di questi.
Il team di ricercatori con Steve Horvath e Ken Raj in un nuovo studio pubblicato nella rivista Nature, hanno compiuto un primo passo per collegare l’orologio epigenetico ai segni distintivi dell’invecchiamento. Utilizzando cellule umane donate da 14 persone sane, coltivate in laboratorio all’interno di contenitori, hanno diviso le cellule in quattro gruppi. Uno è stato sottoposto a radiazioni, un altro è stato modificato per diventare canceroso e un terzo si è trasformato in cellule senescenti “zombie”. Il quarto gruppo non è stato toccato, è stato lasciato senza alcun trattamento.
I ricercatori hanno spiegato che questi trattamenti riflettono le principali caratteristiche dell’invecchiamento. Le radiazioni in piccole dosi, ad esempio, destabilizzano il genoma che simula l’invecchiamento e le cellule sono diventate senescenti in sole due settimane; anche le cellule cancerose sono invecchiate pesantemente in pochi giorni. Tuttavia, sorprendentemente, le cellule non invecchiavano secondo l’EpiAge, nemmeno quando venivano testate in altre cellule.
I ricercatori hanno detto:
«Questi risultati, ottenuti grazie all’utilizzo di diverse cellule primarie umane e murine e di dosi e regimi di radiazioni multipli, dimostrano che l’invecchiamento epigenetico non è influenzato dall’instabilità genomica indotta dalle rotture del DNA indotte dalle radiazioni».
In altre parole, ciò che EpiAge misura – le modifiche all’epigenoma CpG di una cellula – non predice necessariamente lo stato di senescenza “zombie” di una cellula. L’orologio biologico allo stesso modo, non sembra corrispondere ai problemi dei telomeri o alla stabilità generale del genoma.
Che cosa corrispondeva? L’energia. Scendendo nel dettaglio, l’EpiAge è associata alla capacità di una cellula di percepire le sostanze nutritive, un segnale chiave che le indica di crescere, riprodursi o raggrinzirsi. Un’altra associazione è l’attività dei mitocondri, che genera energia per la cellula. Infine, l’EpiAge sembra riflettere anche la quantità di cellule staminali presenti nei campioni, che cambiano precocemente.
I ricercatori hanno detto:
«L’osservazione che l’invecchiamento inizia così presto nella vita è possibile perché ora l’età può essere misurata in base alla biologia della cellula invece che al passare del tempo, per gli orologi dell’invecchiamento, questa misurazione permette di interrogare il legame tra età e longevità».
Sebbene gli orologi per l’invecchiamento stiano diventando sempre più tendenza, la domanda è cosa misuri esattamente ciascuno di essi. È stato evidenziato che “l’entusiasmo che ha seguito lo sviluppo degli orologi epigenetici si è tinto di incertezza sul significato delle loro misurazioni».
Lo studio è uno dei primi a collegare un potente orologio dell’invecchiamento ai segni distintivi dell’invecchiamento. I ricercatori in conclusione hanno detto:
«Il collegamento dell’invecchiamento epigenetico a quattro dei segni distintivi dell’invecchiamento implica che questi segni sono anche reciprocamente collegati a livelli più profondi, in altre parole, abbiamo iniziato a sbirciare cosa unisce i molteplici filoni dell’invecchiamento. L’assenza di una connessione tra gli altri segni distintivi dell’invecchiamento e l’invecchiamento epigenetico, suggerisce che l’invecchiamento è una conseguenza di meccanismi multiparalleli, alcuni possono essere dovuti a cambiamenti epigenetici, altri semplicemente a causa dell’usura».
