Gli scienziati stanno sperimentando un nuovo metodo rivoluzionario per curare l’artrite reumatoide, la sclerosi multipla, il lupus e altre devastanti malattie autoimmuni, riprogrammando il sistema immunitario squilibrato dei pazienti.
Le cellule immunitarie del tuo corpo quando ti attaccano invece di proteggerti, i trattamenti odierni smorzano il “fuoco amico”, ma non risolvono la causa. I pazienti affrontano una vita di costose pillole, iniezioni o infusioni con gravi effetti collaterali, e troppo spesso i farmaci non sono sufficienti a tenere sotto controllo la malattia.
“Stiamo entrando in una nuova era”, ha affermato il Dott. Maximilian Konig, reumatologo della Johns Hopkins University che sta studiando alcuni dei possibili nuovi trattamenti. Offrono “la possibilità di controllare le malattie in un modo mai visto prima”.
Come? I ricercatori stanno modificando i sistemi immunitari disfunzionali, non solo sopprimendoli, in vari modi che mirano a essere più efficaci e precisi delle terapie attuali.
Sono altamente sperimentali e, a causa dei potenziali effetti collaterali, finora sono stati ampiamente limitati ai pazienti che hanno esaurito i trattamenti attuali. Ma chi entra nelle fasi iniziali degli studi si aggrappa alla speranza.
“Che diavolo c’è che non va nel mio corpo?” Mileydy Gonzalez, 35 anni, di New York ricorda di aver pianto, frustrata perché niente la aiutava a combattere il dolore quotidiano del lupus.
Diagnosticata a 24 anni, la sua malattia stava peggiorando, attaccando polmoni e reni. Gonzalez aveva difficoltà a respirare, aveva bisogno di aiuto per stare in piedi e camminare e non riusciva a prendere in braccio il figlio di 3 anni, quando lo scorso luglio il suo medico del NYU Langone Health le suggerì di avviare uno studio dell’ospedale con un trattamento adattato dal cancro.
Gonzalez non aveva mai sentito parlare della terapia CAR-T, ma decise: “Mi fiderò di te”. Nel corso di diversi mesi, riacquistò lentamente energia e forza.
“Posso davvero correre, posso rincorrere mio figlio”, ha detto Gonzalez, che ora non prende più né antidolorifici né pillole. “Avevo dimenticato cosa significasse essere me stessa”.
I “farmaci viventi” ripristinano i sistemi immunitari anomali
La tecnologia CAR-T è stata sviluppata per debellare i tumori del sangue difficili da curare. Ma le cellule che si deteriorano nelle leucemie e nei linfomi – le cellule immunitarie chiamate linfociti B – si deteriorano in modo diverso in molte malattie autoimmuni.
Alcuni studi statunitensi sui topi hanno suggerito che la terapia CAR-T potrebbe essere efficace contro queste malattie. In Germania, il Dott. Georg Schett dell’Università di Erlangen-Norimberga l’ha sperimentata su una giovane donna gravemente malata che aveva fallito altri trattamenti per il lupus. Dopo una sola infusione, è in remissione, senza altri farmaci, da marzo 2021.
Il mese scorso, il Dott. Georg Schett ha raccontato a un convegno dell’American College of Rheumatology come il suo team abbia gradualmente curato altre decine di pazienti, affetti da altre patologie come la miosite e la sclerodermia, e come finora si siano verificate poche ricadute.
Quei primi risultati furono “scioccanti”, ha ricordato Konig di Hopkins.
Hanno portato a un’esplosione di sperimentazioni cliniche che testano la terapia CAR-T negli Stati Uniti e all’estero per un elenco crescente di malattie autoimmuni.
Come funziona: i soldati immunitari chiamati linfociti T vengono filtrati dal sangue del paziente e inviati in laboratorio, dove vengono programmati per distruggere i loro parenti linfociti B. Dopo un periodo di chemioterapia per eliminare ulteriori cellule immunitarie, milioni di copie di questi “farmaci viventi” vengono reinfuse nel paziente.
Sebbene i farmaci autoimmuni possano colpire determinate cellule B, gli esperti affermano che non possono eliminare quelle nascoste in profondità nell’organismo. La terapia CAR-T agisce sia sulle cellule B problematiche sia su quelle sane che potrebbero eventualmente manifestarsi in modo incontrollato. Schett ipotizza che la deplezione profonda riavvii il sistema immunitario, quindi quando si formeranno nuove cellule B, queste saranno sane.
Altri modi per riprogrammare le cellule canaglia
La terapia CAR-T è estenuante, dispendiosa in termini di tempo e denaro, in parte perché è personalizzata. Un trattamento antitumorale CAR-T può costare 500.000 dollari. Ora alcune aziende stanno testando versioni già pronte, realizzate in anticipo utilizzando cellule di donatori sani.
Un altro metodo utilizza le cellule “pacificatrici”, al centro del Premio Nobel di quest’anno . Le cellule T regolatrici sono un raro sottoinsieme di cellule T che attenuano l’infiammazione e aiutano a bloccare altre cellule che attaccano erroneamente i tessuti sani. Alcune aziende biotecnologiche stanno ingegnerizzando cellule di pazienti affetti da artrite reumatoide e altre malattie per non attaccare, come fa il CAR-T, ma per calmare le reazioni autoimmuni.
Gli scienziati stanno anche riproponendo un altro trattamento contro il cancro, farmaci chiamati “T cell engager”, che non richiedono una progettazione personalizzata. Questi anticorpi prodotti in laboratorio agiscono come un “matchmaker”. Reindirizzano i linfociti T esistenti nell’organismo verso i linfociti B che producono anticorpi, ha affermato il Dr. Ricardo Grieshaber-Bouyer di Erlangen, che collabora con Schett e studia anche possibili alternative ai CAR-T.
Il mese scorso, Grieshaber-Bouyer ha riferito di aver somministrato un ciclo di uno di questi farmaci, il teclistamab, a 10 pazienti affetti da diverse patologie, tra cui la sindrome di Sjögren, la miosite e la sclerosi sistemica. Tutti tranne uno hanno registrato un miglioramento significativo e sei sono andati in remissione senza bisogno di farmaci.
Opzioni di precisione di nuova generazione
Invece di annientare intere porzioni del sistema immunitario, Konig di Hopkins punta a essere più preciso, prendendo di mira “solo quella piccolissima popolazione di cellule anomale che causano realmente il danno”.
I linfociti B hanno identificatori, simili a codici a barre biologici, che dimostrano che possono produrre anticorpi difettosi, ha spiegato Konig. I ricercatori del suo laboratorio stanno cercando di progettare dei “cell-engagement” dei linfociti T che contrassegnerebbero solo i linfociti B “cattivi” per la distruzione, lasciando quelli sani in posizione per combattere le infezioni.
Nelle vicinanze, in un altro laboratorio della Hopkins, l’ingegnere biomedico Jordan Green sta elaborando un modo per consentire al sistema immunitario di riprogrammarsi con l’aiuto di istruzioni fornite dall’RNA messaggero, o mRNA, il codice genetico utilizzato nei vaccini contro il COVID-19.
Nel laboratorio di Green, lo schermo di un computer brilla di punti colorati che ricordano una galassia. È una mappa biologica che mostra le cellule produttrici di insulina nel pancreas di un topo. Il rosso indica i linfociti T anomali che distruggono la produzione di insulina. Il giallo indica i linfociti T regolatori, che svolgono la funzione di pacemaker, e sono in minoranza.
Il team di Green mira a utilizzare quell’mRNA per istruire alcuni “generali” immunitari a frenare i linfociti T cattivi e a inviare più pacieri. Confezionano l’mRNA in nanoparticelle biodegradabili che possono essere iniettate come un farmaco. Quando le cellule immunitarie giuste ricevono il messaggio, la speranza è che “si dividano, si dividano, si dividano e creino un intero esercito di cellule sane che poi contribuiscano a curare la malattia”, ha detto Green.
I ricercatori sapranno che funziona se quella mappa, simile a una galassia, mostrerà meno rosso e più giallo. Gli studi sugli esseri umani richiederanno ancora qualche anno.
È possibile prevedere le malattie autoimmuni e ritardarle o prevenirle
Un farmaco per il diabete di tipo 1 “sta tracciando la strada”, ha affermato il dott. Kevin Deane dell’Università del Colorado Anschutz.
Il diabete di tipo 1 si sviluppa gradualmente e gli esami del sangue possono individuare i soggetti che ne sono affetti. È stato approvato un ciclo di trattamento con il farmaco teplizumab per ritardare i primi sintomi, modulando le cellule T alterate e prolungando la produzione di insulina.
il dott. Kevin Deane studia l’artrite reumatoide e spera di trovare un metodo simile per bloccare questa malattia che distrugge le articolazioni.
Circa il 30% delle persone con un certo anticorpo autoreattivo nel sangue svilupperà prima o poi l’artrite reumatoide. Un nuovo studio ha monitorato alcune di queste persone per sette anni, mappando i cambiamenti immunitari che portano alla malattia molto prima che le articolazioni diventino gonfie o doloranti.
Questi cambiamenti rappresentano potenziali bersagli farmacologici, ha affermato il dott. Kevin Deane. Mentre i ricercatori sono alla ricerca di possibili composti da testare, il dott. Kevin Deane sta conducendo un altro studio chiamato StopRA: National per individuare e imparare da più persone a rischio.
