La cocaina, gli oppioidi e altre droghe d’abuso interrompono il sistema di ricompensa del cervello, spostando spesso le priorità dei consumatori sull’ottenere più droghe sopra ogni altra cosa. Il desiderio persistente per le persone che combattono la dipendenza, è notoriamente difficile da superare, ma una nuova ricerca degli scienziati del McGovern Institute for Brain Research del MIT e dei collaboratori indica una strategia terapeutica che potrebbe aiutare.
I ricercatori del laboratorio della professoressa Ann Graybiel del MIT Institute e i collaboratori dell’Università di Copenaghen e della Vanderbilt University riferiscono nella ricerca pubblicata il 25 gennaio 2022 nella rivista Addiction Biology che l’attivazione di una molecola di segnalazione nel cervello nota come recettore muscarinico 4 (M4) fa sì che i roditori riducano l’autosomministrazione di cocaina e contemporaneamente scelgano un trattamento alimentare rispetto alla cocaina.
I recettori M4 si trovano sulla superficie dei neuroni nel cervello, dove alterano la segnalazione in risposta al neurotrasmettitore acetilcolina, sono abbondanti nello striato, una regione del cervello che il laboratorio di Ann Graybiel ha dimostrato essere profondamente coinvolta nella formazione dell’abitudine, sono interessanti per i ricercatori sulle dipendenze perché, insieme a un recettore correlato chiamato M1, che è anche abbondante nello striato, spesso sembrano agire in opposizione al neurotrasmettitore dopamina.
Le droghe d’abuso stimolano i circuiti dell’abitudine del cervello consentendo alla dopamina di accumularsi nel cervello, con l’uso cronico, quel circuito può diventare meno sensibile alla dopamina, quindi le esperienze che una volta erano gratificanti diventano meno piacevoli e gli utenti sono spinti a cercare dosi più elevate della loro droga. I tentativi di bloccare direttamente il sistema della dopamina non sono risultati essere un modo efficace per trattare la dipendenza e possono avere effetti collaterali spiacevoli o pericolosi, quindi i ricercatori stanno cercando una strategia alternativa per ripristinare l’equilibrio all’interno dei circuiti di ricompensa del cervello.
Jill Crittenden, ricercatrice del laboratorio di Ann Graybiel ha detto: «Un altro modo per modificare quel sistema è attivare questi recettori muscarinici».
La neuroscienziata Morgane Thomsen all’Università di Copenaghen ha scoperto che l’attivazione del recettore M1 induce i roditori a scegliere un trattamento alimentare rispetto alla cocaina, nella nuova ricerca, ha mostrato che un farmaco che attiva selettivamente il recettore M4 ha un effetto simile, quando ai ratti che sono stati addestrati all’autosomministrazione di cocaina viene somministrato un composto attivante M4, riducono immediatamente il loro consumo di droghe, scegliendo attivamente il cibo.
Morgane Thomsen ha scoperto che questo effetto è cresciuto più forte in un ciclo di trattamento di sette giorni, con il consumo di cocaina in calo di giorno in giorno. I ratti, quando il trattamento di attivazione del M4 è stato interrotto, hanno ripreso rapidamente il loro precedente comportamento di ricerca di cocaina.
Ora mentre gli esperimenti di Morgane Thomsen hanno dimostrato che il consumo di cocaina da parte degli animali può essere ridotto attivando M1 o M4, è chiaro che i due recettori muscarinici non modulano il consumo di cocaina allo stesso modo. L’attivazione di M1 funziona su una scala temporale diversa, impiegando del tempo per agire, ma lasciando alcuni effetti duraturi anche dopo l’interruzione del trattamento.
Esperimenti sviluppati nel laboratorio di Ann Graybiel con topi geneticamente modificati, confermano che i due recettori influenzano il comportamento di ricerca di farmaci attraverso diversi percorsi molecolari. Il team di ricercatori in precedenza ha scoperto che l’attivazione di M1 non ha alcun effetto sulla ricerca di cocaina nei topi privi di una molecola di segnalazione chiamata CalDAG-GEFI. L’attivazione di M4, tuttavia, riduce il consumo di cocaina indipendentemente dalla presenza di CalDAG-GEFI.
Morgane Thomsen ha affermato:
«Il CalDAG-GEFI è assolutamente essenziale affinché si verifichi l’effetto M1, ma non sembra avere alcun ruolo nell’effetto M4, quindi questo separa davvero i percorsi. Sia nel comportamento sia nella neurobiologia, possiamo modulare gli effetti della cocaina in due modi diversi».
I risultati suggeriscono che l’attivazione di M4 potrebbe aiutare le persone con disturbi da abuso di sostanze a superare la loro dipendenza e che tale strategia potrebbe essere ancora più efficace se combinata con l’attivazione del recettore M1.
Il laboratorio di Ann Graybiel si interessò per la prima volta al CalDAG-GEFI alla fine degli anni ’90, quando scoprirono che era insolitamente abbondante nel compartimento principale dello striato cerebrale. La loro ricerca ha rivelato che la proteina è importante per controllare i movimenti e ha persino scoperto un ruolo essenziale nella coagulazione del sangue, ma l’impatto di CalDAG-GEFI sul comportamento è rimasto sfuggente per molto tempo.
Ann Graybiel afferma che è gratificante che questo interesse di lunga data abbia ora fatto luce su una potenziale strategia terapeutica per il disturbo da abuso di sostanze. Il suo laboratorio continuerà a studiare i percorsi molecolari alla base della dipendenza come parte della nuova iniziativa del McGovern Institute sulla dipendenza.
