I ricercatori hanno ritardato l’insorgenza della sclerosi laterale amiotrofica (Sla) nei modelli di laboratorio, cautamente sono ottimisti sul fatto che il risultato, combinato con altri progressi clinici, indica un potenziale trattamento per la Sla nell’uomo. I ricercatori hanno preso di mira i neuroni nella corteccia motoria del cervello con una proteina ingegnerizzata che ne ha impedito la degenerazione e ha ritardato l’insorgenza di sintomi come l’indurimento della guaina mielinica del neurone, la perdita di peso e un deterioramento delle capacità motorie.
La Sla comunemente nota come malattia di Lou Gehrig, è causata dalla degenerazione e dalla perdita di neuroni che controllano i muscoli, non esiste una cura, attualmente colpisce circa duecentomila persone in tutto il mondo, ma nel 2040 il numero di malati potrebbe arrivare a oltre trecentosettantamila.
Melanie Woodin, professoressa presso il Dipartimento di Biologia cellulare e dei sistemi (CSB) dell’Università di Toronto, coautore di uno studio pubblicato di recente nella rivista Brain, ha detto:
«Il nostro esperimento ha ritardato notevolmente la malattia prevenendo la degenerazione dei neuroni nella corteccia del cervello. Ha ritardato i sintomi tipici della Sla come il deterioramento delle capacità motorie e la perdita di peso. Ha anche aumentato il tasso di sopravvivenza».
Il risultato è stato ottenuto nei topi che possedevano la stessa mutazione genetica (Sod1) riscontrata in alcuni pazienti con SLA umana. I ricercatori hanno preso di mira i neuroni nella corteccia motoria – la regione del cervello che controlla i muscoli – con una proteina ingegnerizzata progettata per correggere uno squilibrio nei neuroni indicato come ipereccitabilità.
Melanie Woodin ha detto:
«I neuroni comunicano tra loro attraverso la trasmissione sinaptica, comporta sia il rilascio di neurotrasmettitori chimici sia l’attività elettrica, questa comunicazione può essere eccitatoria o inibitoria. L’eccitazione è come il pedale dell’acceleratore nell’auto, l’inibizione è il pedale del freno. La troppa accelerazione, a tutta velocità si esce di strada; troppa frenata non si va da nessuna parte, quindi, è necessario un equilibrio per guidare correttamente».
L’equilibrio tra eccitazione e inibizione in un cervello sano garantisce una corretta funzione cerebrale, permettendoci di risolvere problemi di matematica, recuperare ricordi e provare emozioni, ma la troppa eccitazione nei neuroni del cervello può portare a disturbi neurologici come convulsioni, epilessia, dolore neuropatico, disturbi dello spettro autistico, schizofrenia e Sla.
I portatori di mutazioni del gene Sod1 umano mostrano una pronunciata ipereccitabilità corticale. L’insorgenza della Sla nel decennio precedente non era chiaro che fosse una causa di degenerazione neuronale. Melanie Woodin ha detto:
«Ora sappiamo che nei topi con Sla con mutazione Sod1, l’ipereccitabilità nella corteccia motoria è causale all’insorgenza della malattia. Sapevamo in precedenza che c’era uno squilibrio molto profondo tra l’eccitazione e l’inibizione nella regione del cervello che controlla il movimento, ma questo non ci ha detto se questa ipereccitabilità ha causato l’insorgenza dei sintomi».
Percorso per un potenziale trattamento nell’uomo
Melanie Woodin, ha detto: «Il risultato è importante perché indica un percorso per un potenziale trattamento nell’uomo».
L’ottimismo che il risultato potrebbe eventualmente portare a un trattamento nell’uomo è rafforzato dai risultati che sono stati dimostrati singolarmente, anche se comprende progressi che devono ancora essere utilizzati insieme.
Melanie Woodin e i suoi colleghi stanno combinando i progressi della tecnologia virale con una tecnica rivoluzionaria nelle neuroscienze chiamata chemogenetica. Le proteine che avevano la loro struttura alterata sono state introdotte nei topi attraverso un virus e rilasciate ai neuroni nella corteccia motoria primaria, una volta lì, sono stati attivate con un farmaco farmaceutico, non ancora approvato per l’uso nell’uomo. Tuttavia, altri scienziati hanno dimostrato che un farmaco chiamato clozapina, che è approvato per l’uso nell’uomo per il trattamento di alcuni disturbi psichiatrici, potrebbe anche attivare la proteina.
Melanie Woodin ha aggiunto:
«La scoperta della clozapina è stata un punto di svolta per il nostro lavoro. Ha rivelato un chiaro percorso per la traduzione clinica che non era presente quando abbiamo sviluppato la nostra ipotesi».
La chemogenetica mentre è stata impiegata nel presente studio, non è attualmente utilizzata in pazienti umani in parte a causa della sfida nel fornire lo “strumento” chemogenetico ai neuroni giusti.
L’innovazione per uso umano è stata introdotta dai ricercatori Lorne Zinman (coautore del documento, gestisce la clinica ALS presso il Sunnybrook Health Sciences Center, è professore associato presso l’Università di Toronto) e da Agessandro Abrahao (assistente professore presso il Dipartimento di Medicina dell’Università di Toronto, e scienziato associato presso il Sunnybrook), offre un’alternativa promettente: stanno testando una procedura non invasiva per fornire agenti terapeutici alla corteccia motoria dei pazienti con Sla.
Il cervello è protetto da una barriera naturale che tiene fuori gli agenti patogeni come batteri e virus, ma che impedisce anche le terapie come i farmaci e le proteine. La barriera emato-encefalica con la nuova tecnica può essere temporaneamente e in sicurezza aperta per fornire una proteina a mirate regioni del cervello.
Lorne Zinman ha detto:
«Il progresso nella riduzione dell’ipereccitabilità corticale ha il potenziale per avere un impatto notevole sul trattamento della SLA nell’uomo. È necessario più lavoro ma questa ricerca mostra grandi promesse verso un percorso per fermare questa malattia».
