I ricercatori del Centro tedesco per la ricerca sulle infezioni (DZIF) della Charité – Universitätsmedizin Berlin e dell’Università di Bonn hanno esaminato il modo in cui il virus SARS-CoV-2 riprogramma il metabolismo della cellula ospite per ottenere un complessivo vantaggio. I ricercatori nel loro studio pubblicato nella rivista Nature Communications, sono stati in grado di identificare quattro sostanze che inibiscono la replicazione di SARS-CoV-2 nella cellula ospite: spermina e spermidina, sostanze naturali presenti nel corpo; il MK-2206, un farmaco sperimentale contro il cancro; e la niclosamide, un farmaco contro la tenia.
I ricercatori della Charité attualmente stanno conducendo una sperimentazione per determinare se negli esseri umani la niclosamide è efficace anche contro il coronavirus Covid-19.
La replicazione virale dipende dal sistema della cellula ospite e dall’uso dei mattoni molecolari dell’ospite. I virus per evitare il rilevamento da parte del sistema immunitario, devono anche assicurarsi di poter eludere i sistemi di sorveglianza cellulare, per fare ciò, manipolano vari processi nella cellula ospite infetta e ogni virus persegue una strategia diversa. È questo il motivo per cui un team di ricercatori guidati da Marcel Müller dell’Istituto di virologia della Charité e da Nils Gassen della Clinica di Psichiatria e Psicoterapia e Ambulatorio presso l’Ospedale Universitario di Bonn (UKB) hanno studiato il modo in cui SARS-CoV -2 riprogramma le cellule ospiti a proprio vantaggio. La loro scoperta chiave è stata la seguente: il nuovo coronavirus rallenta il meccanismo di riciclaggio della cellula, un processo noto come autofagia. Lo scopo di questo meccanismo di “autodigestione” è di consentire alla cellula di smaltire i materiali cellulari danneggiati e i prodotti di scarto, riciclando allo stesso tempo blocchi molecolari utilizzabili da incorporare in nuove strutture cellulari.
Nils Gassen spiega:
«Nel nostro studio, siamo stati in grado di dimostrare che, oltre a utilizzare gli elementi costitutivi della cellula a proprio vantaggio, SARS-CoV-2 inganna la cellula simulando uno stato ricco di sostanze nutritive, rallentando così il riciclaggio cellulare».
I ricercatori come parte di questo lavoro hanno intrapreso un’analisi dettagliata delle cellule infette da SARS-CoV-2 e del tessuto polmonare dei pazienti coronavirus Covid-19, studiando il metabolismo cellulare e l’elaborazione dei segnali molecolari.
Marcel Müller ha detto:
«È probabile che SARS-CoV-2 lo utilizzi per evitare lo smantellamento da parte della cellula, anche i virus dopotutto, sono soggetti a smaltimento autofagico. La stessa strategia di riprogrammazione è utilizzata anche dal coronavirus Mers, la cui azione di inibizione dell’autofagia abbiamo potuto dimostrare più di un anno fa. Tuttavia, ci sono altri coronavirus che, in contrasto con questo, inducono l’autofagia, principalmente infettano gli animali».
I ricercatori quando i risultati dello studio hanno suggerito che il meccanismo di riciclaggio potrebbe essere un potenziale bersaglio per la terapia coronavirus Covid-19, hanno testato se le sostanze che inducono il riciclaggio cellulare riducono anche la replicazione di SARS-CoV-2 all’interno delle cellule infette. È interessante notare che i ricercatori hanno trovato le seguenti quattro sostanze che si sono dimostrate efficaci, tutte già in uso nell’uomo:
– poliammina spermidina, un metabolita che migliora l’autofagia prodotto in tutte le cellule umane e dai batteri nell’intestino umano. Si trova naturalmente in alimenti come germe di grano, soia, funghi e formaggio stagionato ed è disponibile gratuitamente come integratore alimentare. I ricercatori quando hanno aggiunto la spermidina alle cellule infette da SARS-CoV-2, ciò ha comportato una riduzione dell’85% del numero di particelle virali prodotte;
– sperina, ha prodotto risultati simili, un’altra poliammina che si trova naturalmente nel corpo. È stato scoperto che questo derivato della spermidina riduce la replicazione virale di oltre il 90% nelle cellule polmonari umane e in un modello di intestino umano comprendente gruppi di cellule noti come “organoidi”.
Marcel Müller ha detto:
«Gli effetti evidenti prodotti dalla spermidina e, in particolare, dalla spermina sono certamente incoraggianti. Le sostanze che si trovano naturalmente nel corpo hanno meno probabilità di indurre effetti collaterali, abbiamo lavorato con forme pure di queste sostanze che non sono adatte all’uso medico. La spermidina, in particolare, deve essere utilizzata a concentrazioni relativamente elevate per ottenere un effetto apprezzabile nella coltura cellulare. Molte domande rimangono quindi aperte prima di poter considerare le poliammine come un potenziale trattamento contro il coronavirus Covid-19: se utilizzate nell’organismo, sarà possibile raggiungere livelli ematici sufficientemente elevati da inibire la replicazione virale nel tratto respiratorio? E, in caso affermativo: la somministrazione prima o durante l’infezione è consigliabile? Ci sono effetti collaterali? È emerso che anche così, i nostri risultati dalla coltura cellulare sono un buon punto di partenza per la ricerca che coinvolge modelli animali. L’automedicazione non è consigliabile, uno dei motivi è che i virus usano anche le poliammine per aumentare la replicazione, quindi è cruciale il dosaggio corretto. Lo stesso vale per il digiuno, che può stimolare il processo di autofagia del corpo. Visto che il corpo ha bisogno di energia per attivare una risposta immunitaria, non è chiaro se il digiuno sia consigliabile nei pazienti infetti da SARS-CoV-2»;
– inibitore AKT MK-2206 è la terza sostanza che si è dimostrata efficace contro SARS-CoV-2. La sostanza è attualmente in fase di sperimentazione clinica e in fase di test per la sua tollerabilità ed efficacia contro una serie di diversi tipi di cancro. MK-2206 nello studio attuale ha ridotto la produzione del virus infettivo SARS-CoV-2 di circa il 90%. Lo ha fatto a concentrazioni plasmatiche che erano già state raggiunte durante uno studio precedente. Marcel Müller ha aggiunto:
«Sulla base dei nostri dati, considererei MK-2206 come un interessante candidato al trattamento contro il coronavirus Covid-19 che, dopo un’attenta analisi dei rischi e dei benefici, giustificherebbe ulteriori studi negli studi clinici»;
– niclosamide ha evidenziato l’effetto antivirale più pronunciato. I ricercatori durante uno studio precedente avevano dimostrato la sua efficace contro il coronavirus Mers. È stato scoperto che il farmaco contro la tenia riduce di oltre il 99% la produzione di particelle infettive SARS-CoV-2
Marcel Müller ha detto:
«La niclosamide ha mostrato l’effetto più forte nei nostri esperimenti basati sulla coltura cellulare. Inoltre, è stata autorizzata per l’uso contro le infezioni da tenia negli esseri umani da molto tempo ed è ben tollerata a dosi potenzialmente rilevanti. Riteniamo che tra le quattro nuove sostanze candidate, sia la più promettente. È questo il motivo per cui stiamo conducendo una sperimentazione clinica presso il centro Charité per verificare se la niclosamide potrebbe avere un effetto positivo anche sulle persone con il coronavirus Covid-19. Sono felice di questo sviluppo».
La sperimentazione clinica di fase II, dal titolo “NICCAM”, è guidata dal Prof. Dr. Martin Witzenrath, Vice Capo del Dipartimento di Malattie Infettive e Medicina Respiratoria della Charité. Lo studio testerà la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia della niclosamide combinata con camostat (un altro farmaco autorizzato) in pazienti con recente (negli ultimi giorni) diagnosi di coronavirus Covid-19. Lo studio sta attualmente reclutando e cercando partecipanti.